Adoptive Cancer Immunotherapy with tumor infiltrating T-lymphocytes (ACT-TIL): selection and rejuvenation of tumor-specific T cells to increase their therapeutic efficacy. (Q3155054): Difference between revisions
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Adoptive Krebs-Immuntherapie mit Tumorinfiltrating T-Lymphozyten (ACT-TIL): Auswahl und Verjüngung von Tumor-spezifischen T-Zellen, um ihre therapeutische Wirksamkeit zu erhöhen. | |||||||||||||||
| Property / summary | |||||||||||||||
Der Erfolg von ACT-TILs bei der Behandlung von fortgeschrittenem Melanom fördert die Ausweitung dieser Therapie auf andere schwer zu heilende neoplastische Erkrankungen. Im Gegensatz zu Melanom werden jedoch TILs, die aus anderen Tumoren extrahiert werden, schlecht erweitert und haben wenig Antitumorreaktivität. Unser Ziel ist es, die Antitumor-Wirksamkeit von ACT-TIL zu verbessern durch: (1) die Auswahl des Tumor-spezifischen TIL-Repertoires mit größerer therapeutischer Wirksamkeit; und (2) die Verjüngung der TIL. Für Ziel 1 schlagen wir vor, Populationen von TILs durch den Ausdruck subrogierter Biomarker von antitumoralischen Besonderheiten (Mi) und Markern von T-Lymphozyten (LT) jungem Gedächtnis (Mii) auszuwählen. Wie Mi werden wir verschiedene Costimulus-Moleküle (OX40/ICOS/CD137/GITR...) und Hemmungsmoleküle (PD1/CTLA4/LAG3/TIM3...) untersuchen, ausgedrückt durch LTs kürzlich aktiviert oder mit antigenen Erfahrungen. Als Mii werden wir markante Oberflächenmarker des LT-Mutterspeichers (TSCM) und des zentralen Gedächtnisses (TCM) analysieren, da diese Populationen am wenigsten differenziert sind und die größte Kapazität für Persistenz und Antitumorwirkung haben. Die ausgewählten LTs werden erweitert und in vitro charakterisiert und ihre therapeutische Wirksamkeit wird von ACT überprüft. Die Genexpression isolierter Populationen wird ebenfalls analysiert, um ihr genetisches Programm zu verstehen und potenziell einstellbare Ziele zu identifizieren. Für Ziel 2 werden wir mit Hilfe von Retroviren TILs genetisch modifizieren, um Transkriptionsfaktoren zu überdrücken, die für TSCM/TCM charakteristisch sind, und wir werden deren verjüngende Wirkung untersuchen, indem wir den Erwerb von pro-TSCM/TCM-Faktoren, die Fähigkeit zur Vermehrung und ihre therapeutische Wirksamkeit durch ACT analysieren. Um unsere Studie in eine translationale Perspektive zu versetzen, werden wir mit präklinischen Modellen von Eierstock- und metastasierendem Dickdarmkrebs und mit menschlichen TILs dieser Pathologien arbeiten. (German) | |||||||||||||||
| Property / summary: Der Erfolg von ACT-TILs bei der Behandlung von fortgeschrittenem Melanom fördert die Ausweitung dieser Therapie auf andere schwer zu heilende neoplastische Erkrankungen. Im Gegensatz zu Melanom werden jedoch TILs, die aus anderen Tumoren extrahiert werden, schlecht erweitert und haben wenig Antitumorreaktivität. Unser Ziel ist es, die Antitumor-Wirksamkeit von ACT-TIL zu verbessern durch: (1) die Auswahl des Tumor-spezifischen TIL-Repertoires mit größerer therapeutischer Wirksamkeit; und (2) die Verjüngung der TIL. Für Ziel 1 schlagen wir vor, Populationen von TILs durch den Ausdruck subrogierter Biomarker von antitumoralischen Besonderheiten (Mi) und Markern von T-Lymphozyten (LT) jungem Gedächtnis (Mii) auszuwählen. Wie Mi werden wir verschiedene Costimulus-Moleküle (OX40/ICOS/CD137/GITR...) und Hemmungsmoleküle (PD1/CTLA4/LAG3/TIM3...) untersuchen, ausgedrückt durch LTs kürzlich aktiviert oder mit antigenen Erfahrungen. Als Mii werden wir markante Oberflächenmarker des LT-Mutterspeichers (TSCM) und des zentralen Gedächtnisses (TCM) analysieren, da diese Populationen am wenigsten differenziert sind und die größte Kapazität für Persistenz und Antitumorwirkung haben. Die ausgewählten LTs werden erweitert und in vitro charakterisiert und ihre therapeutische Wirksamkeit wird von ACT überprüft. Die Genexpression isolierter Populationen wird ebenfalls analysiert, um ihr genetisches Programm zu verstehen und potenziell einstellbare Ziele zu identifizieren. Für Ziel 2 werden wir mit Hilfe von Retroviren TILs genetisch modifizieren, um Transkriptionsfaktoren zu überdrücken, die für TSCM/TCM charakteristisch sind, und wir werden deren verjüngende Wirkung untersuchen, indem wir den Erwerb von pro-TSCM/TCM-Faktoren, die Fähigkeit zur Vermehrung und ihre therapeutische Wirksamkeit durch ACT analysieren. Um unsere Studie in eine translationale Perspektive zu versetzen, werden wir mit präklinischen Modellen von Eierstock- und metastasierendem Dickdarmkrebs und mit menschlichen TILs dieser Pathologien arbeiten. (German) / rank | |||||||||||||||
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| Property / summary: Der Erfolg von ACT-TILs bei der Behandlung von fortgeschrittenem Melanom fördert die Ausweitung dieser Therapie auf andere schwer zu heilende neoplastische Erkrankungen. Im Gegensatz zu Melanom werden jedoch TILs, die aus anderen Tumoren extrahiert werden, schlecht erweitert und haben wenig Antitumorreaktivität. Unser Ziel ist es, die Antitumor-Wirksamkeit von ACT-TIL zu verbessern durch: (1) die Auswahl des Tumor-spezifischen TIL-Repertoires mit größerer therapeutischer Wirksamkeit; und (2) die Verjüngung der TIL. Für Ziel 1 schlagen wir vor, Populationen von TILs durch den Ausdruck subrogierter Biomarker von antitumoralischen Besonderheiten (Mi) und Markern von T-Lymphozyten (LT) jungem Gedächtnis (Mii) auszuwählen. Wie Mi werden wir verschiedene Costimulus-Moleküle (OX40/ICOS/CD137/GITR...) und Hemmungsmoleküle (PD1/CTLA4/LAG3/TIM3...) untersuchen, ausgedrückt durch LTs kürzlich aktiviert oder mit antigenen Erfahrungen. Als Mii werden wir markante Oberflächenmarker des LT-Mutterspeichers (TSCM) und des zentralen Gedächtnisses (TCM) analysieren, da diese Populationen am wenigsten differenziert sind und die größte Kapazität für Persistenz und Antitumorwirkung haben. Die ausgewählten LTs werden erweitert und in vitro charakterisiert und ihre therapeutische Wirksamkeit wird von ACT überprüft. Die Genexpression isolierter Populationen wird ebenfalls analysiert, um ihr genetisches Programm zu verstehen und potenziell einstellbare Ziele zu identifizieren. Für Ziel 2 werden wir mit Hilfe von Retroviren TILs genetisch modifizieren, um Transkriptionsfaktoren zu überdrücken, die für TSCM/TCM charakteristisch sind, und wir werden deren verjüngende Wirkung untersuchen, indem wir den Erwerb von pro-TSCM/TCM-Faktoren, die Fähigkeit zur Vermehrung und ihre therapeutische Wirksamkeit durch ACT analysieren. Um unsere Studie in eine translationale Perspektive zu versetzen, werden wir mit präklinischen Modellen von Eierstock- und metastasierendem Dickdarmkrebs und mit menschlichen TILs dieser Pathologien arbeiten. (German) / qualifier | |||||||||||||||
point in time: 9 December 2021
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Revision as of 08:52, 9 December 2021
Project Q3155054 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | Adoptive Cancer Immunotherapy with tumor infiltrating T-lymphocytes (ACT-TIL): selection and rejuvenation of tumor-specific T cells to increase their therapeutic efficacy. |
Project Q3155054 in Spain |
Statements
38,250.0 Euro
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76,500.0 Euro
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50.0 percent
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1 January 2016
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31 March 2020
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FUNDACION INSTITUTO DE INVESTIGACION SANITARIA DE NAVARRA
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42°49'6.42"N, 1°38'39.34"W
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31201
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El éxito de la ACT-TILs en el tratamiento del melanoma avanzado anima a extender esta terapia a otras enfermedades neoplásicas de difícil curación. Pero, a diferencia de lo que ocurre en melanoma, los TILs extraídos de otros tumores se expanden mal y tienen poca reactividad antitumoral. Nuestro objetivo es mejorar la eficacia antitumoral de la ACT-TIL mediante: (1) la selección del repertorio de TILs específicos de tumor con mayor eficacia terapéutica; y (2) el rejuvenecimiento de los TILs. Para el objetivo 1, proponemos seleccionar poblaciones de TILs por la expresión de biomarcadores subrogados de especificad antitumoral (Mi) y marcadores de linfocitos T (LT) memoria joven (Mii). Como Mi, estudiaremos diferentes moléculas de coestímulo (OX40/ICOS/CD137/GITR…) y de inhibición (PD1/CTLA4/LAG3/TIM3…), expresadas por LTs recientemente activados o con experiencia antigénica. Como Mii analizaremos marcadores superficiales distintivos de LT memoria madre (TSCM) y central (TCM), dado que estas poblaciones son las menos diferenciadas y presentan mayor capacidad de persistencia y eficacia antitumoral. Los LTs seleccionados se expandirán y caracterizarán in vitro y se comprobará su eficacia terapéutica por ACT. Se analizará también la expresión génica de las poblaciones aisladas a fin de conocer su programa genético e identificar dianas potencialmente regulables. Para el objetivo 2, con ayuda de retrovirus, modificaremos genéticamente los TILs para sobreexpresar factores de transcripción característicos de TSCM/TCM, y estudiaremos su efecto rejuvenecedor analizando la adquisición de factores pro-TSCM/TCM, la capacidad de proliferar y su eficacia terapéutica por ACT. Con objeto de poner nuestro estudio en perspectiva traslacional, trabajaremos con modelos preclínicos de cáncer de ovario y colon metastásico, y con TILs humanos de estas patologías. (Spanish)
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The success of ACT-TILs in the treatment of advanced melanoma encourages the extension of this therapy to other neoplastic diseases that are difficult to cure. But, unlike melanoma, TILs extracted from other tumors are poorly expanded and have little antitumor reactivity. Our goal is to improve the antitumor efficacy of ACT-TIL by: (1) the selection of tumor-specific TILs repertoire with greater therapeutic efficacy; and (2) the rejuvenation of the TILs. For Objective 1, we propose to select populations of TILs by the expression of subrogated biomarkers of antitumoral specifics (Mi) and markers of T lymphocytes (LT) young memory (Mii). Like Mi, we will study different costimulus molecules (OX40/ICOS/CD137/GITR...) and inhibition molecules (PD1/CTLA4/LAG3/TIM3...), expressed by LTs recently activated or with antigenic experience. As Mii we will analyse distinctive surface markers of LT mother memory (TSCM) and central memory (TCM), since these populations are the least differentiated and have the greatest capacity for persistence and antitumor efficacy. The selected LTs will be expanded and characterised in vitro and their therapeutic efficacy will be checked by ACT. Gene expression of isolated populations will also be analysed in order to understand their genetic program and identify potentially adjustable targets. For Objective 2, with the help of retroviruses, we will genetically modify TILs to overexpress transcription factors characteristic of TSCM/TCM, and we will study their rejuvenating effect by analysing the acquisition of pro-TSCM/TCM factors, the ability to proliferate and their therapeutic efficacy by ACT. In order to put our study into a translational perspective, we will work with preclinical models of ovarian and metastatic colon cancer, and with human TILs of these pathologies. (English)
12 October 2021
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Le succès des ACT-TILs dans le traitement du mélanome avancé encourage l’extension de cette thérapie à d’autres maladies néoplasiques difficiles à guérir. Mais, contrairement au mélanome, les TIL extraites d’autres tumeurs sont mal étendues et ont peu de réactivité antitumorale. Notre objectif est d’améliorer l’efficacité antitumorale d’ACT-TIL en: (1) le choix d’un répertoire d’ILT spécifiques à la tumeur avec une plus grande efficacité thérapeutique; et (2) le rajeunissement des TILs. Pour l’objectif 1, nous proposons de sélectionner des populations d’ILT par l’expression de biomarqueurs subrogés de spécifiques antitumorales (Mi) et de marqueurs de lymphocytes T (LT) jeunes mémoire (Mii). Comme Mi, nous étudierons différentes molécules costimulus (OX40/ICOS/CD137/GITR...) et des molécules d’inhibition (PD1/CTLA4/LAG3/TIM3...), exprimées par des LT récemment activés ou avec une expérience antigénique. En tant que Mii, nous allons analyser les marqueurs de surface distinctifs de la mémoire mère LT (TSCM) et de la mémoire centrale (TCM), puisque ces populations sont les moins différenciées et ont la plus grande capacité de persistance et d’efficacité antitumorale. Les TL sélectionnés seront élargis et caractérisés in vitro et leur efficacité thérapeutique sera vérifiée par ACT. L’expression génétique des populations isolées sera également analysée afin de comprendre leur programme génétique et d’identifier des cibles potentiellement ajustables. Pour l’Objectif 2, avec l’aide de rétrovirus, nous modifierons génétiquement les TIL pour surexprimer les facteurs de transcription caractéristiques de TSCM/TCM, et nous étudierons leur effet rajeunissant en analysant l’acquisition de facteurs pro-TSCM/TCM, la capacité de proliférer et leur efficacité thérapeutique par l’ACT. Afin de mettre notre étude dans une perspective translationnelle, nous travaillerons avec des modèles précliniques du cancer du côlon ovarien et métastatique, ainsi qu’avec les MIL humaines de ces pathologies. (French)
4 December 2021
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Der Erfolg von ACT-TILs bei der Behandlung von fortgeschrittenem Melanom fördert die Ausweitung dieser Therapie auf andere schwer zu heilende neoplastische Erkrankungen. Im Gegensatz zu Melanom werden jedoch TILs, die aus anderen Tumoren extrahiert werden, schlecht erweitert und haben wenig Antitumorreaktivität. Unser Ziel ist es, die Antitumor-Wirksamkeit von ACT-TIL zu verbessern durch: (1) die Auswahl des Tumor-spezifischen TIL-Repertoires mit größerer therapeutischer Wirksamkeit; und (2) die Verjüngung der TIL. Für Ziel 1 schlagen wir vor, Populationen von TILs durch den Ausdruck subrogierter Biomarker von antitumoralischen Besonderheiten (Mi) und Markern von T-Lymphozyten (LT) jungem Gedächtnis (Mii) auszuwählen. Wie Mi werden wir verschiedene Costimulus-Moleküle (OX40/ICOS/CD137/GITR...) und Hemmungsmoleküle (PD1/CTLA4/LAG3/TIM3...) untersuchen, ausgedrückt durch LTs kürzlich aktiviert oder mit antigenen Erfahrungen. Als Mii werden wir markante Oberflächenmarker des LT-Mutterspeichers (TSCM) und des zentralen Gedächtnisses (TCM) analysieren, da diese Populationen am wenigsten differenziert sind und die größte Kapazität für Persistenz und Antitumorwirkung haben. Die ausgewählten LTs werden erweitert und in vitro charakterisiert und ihre therapeutische Wirksamkeit wird von ACT überprüft. Die Genexpression isolierter Populationen wird ebenfalls analysiert, um ihr genetisches Programm zu verstehen und potenziell einstellbare Ziele zu identifizieren. Für Ziel 2 werden wir mit Hilfe von Retroviren TILs genetisch modifizieren, um Transkriptionsfaktoren zu überdrücken, die für TSCM/TCM charakteristisch sind, und wir werden deren verjüngende Wirkung untersuchen, indem wir den Erwerb von pro-TSCM/TCM-Faktoren, die Fähigkeit zur Vermehrung und ihre therapeutische Wirksamkeit durch ACT analysieren. Um unsere Studie in eine translationale Perspektive zu versetzen, werden wir mit präklinischen Modellen von Eierstock- und metastasierendem Dickdarmkrebs und mit menschlichen TILs dieser Pathologien arbeiten. (German)
9 December 2021
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Pamplona/Iruña
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Identifiers
PI15_02027
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