OLIGONUCLEOTIDES IN HYBRID NANOSYSTEMS FOR LOCAL AND SYSTEMIC ROUTE-LED THERAPIES (Q3159460): Difference between revisions
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OLIGONUCLÉOTIDES DANS LES NANOSYSTÈMES HYBRIDES POUR LES THÉRAPIES GUIDÉES PAR VOIE LOCALE ET SYSTÉMIQUE | |||||||||||||||
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LA POLYVALENCE DES NANOSYSTÈMES LES REND NANOPATAFORMS POTENTIELLEMENT UTILES POUR ORIENTER LES AGENTS THÉRAPEUTIQUES VERS PRATIQUEMENT N’IMPORTE QUELLE CELLULE OU TISSU DANS L’ORGANISME. LE DÉFI DE CE PROJET EST DE CONCEVOIR, DÉVELOPPER ET CARACTÉRISER (IN VITRO-IN VIVO) LES NANOSYSTÈMES HYBRIDES LIPIDIQUES-POLYMÈRES POUR L’ADMINISTRATION SYSTÉMIQUE ET LOCALE EN TANT QUE CONVOYEURS OLIGONUCLÉOTIDES SPÉCIFIQUES (GAPMERS). LES MODÈLES DE MALADIE SÉLECTIONNÉS SONT L’OSTÉOPOROSE (OP) ET LA LEYOMIOMA UTÉRINE (LU), PUISQUE LE NANOPARTICULAE (NPS), APRÈS INJECTION INTRAVEINEUSE (IV), TRANSPORTE OLIGONUCLEOTIDO VERS LES CELLULES SOUCHES MÉSENCHYMIQUES (CSM) POUR AUGMENTER LA FORMATION OSSEUSE ET L’ADMINISTRATION LOCALE AUX CELLULES SOUCHES SOMATIQUES (SSC) IMPLIQUÉES DANS LA PRODUCTION DE TUMEURS UTÉRINES. LA TECHNIQUE MICROFLUIDIQUE EST PROPOSÉE COMME ALTERNATIVE AUX MÉTHODES CONVENTIONNELLES DE DOUBLE ÉMULSION POUR LA PRÉPARATION DES NPS. AFIN D’OBTENIR UN TRANSPORT SÉLECTIF, LA SURFACE DU NPS EST ORNÉE DE LIENS POUR ÉVITER L’OPSONISATION ET DIRIGER LE GAPMER VERS SON LIEU D’ACTION. PAR CONSÉQUENT, LES LIGANDS SONT SÉLECTIONNÉS, LA PROCÉDURE DE L’UNION EST OPTIMISÉE ET LA DESORCION CINÉMATOGRAPHIQUE EST DÉTERMINÉE. LES NPS SONT CARACTÉRISÉS EN TERMES DE TAILLE, DE POLYDISPERSITÉ, DE POTENTIEL Z, DE COMPOSITION DE CHAQUE COUCHE ET DE SA SURFACE, D’INTÉGRITÉ, D’EFFICACITÉ D’ENCAPSULATION DES GAPMERS ET DE CONDITIONS DE LYOPHILISATION. LES GAPMERS SONT SÉLECTIONNÉS EN FONCTION DE L’EFFICACITÉ DÉMONTRÉE DANS LES CULTURES DE RATON MSC (RMSC) ET DANS LES CULTURES DE CELLULES DÉRIVÉES DE LU, RESPECTIVEMENT. L’EFFICACITÉ IN VITRO ET LA CYTOTOXICITÉ DU GAPMER-NPS ET DE LEUR BIODISTRIBUCTION INTRACELLULAIRE SONT VÉRIFIÉES. L’EFFET OSTÉOGÉNIQUE DU MMSCS TRANSFECTÉ ET LA CYTOTOXICITÉ DE L’OP NPS SONT TESTÉS EN CULTURES RMSC. L’EFFET ANTITUMORAL DE L’UL EST ÉVALUÉ DANS LES CULTURES EX-VIVO DE COUPURES TUMORALES CHEZ LES PATIENTS. L’ÉVALUATION DU GAPMER-NPS INVISIBLE FONCTIONNALISÉ AVEC UN APTAMERO SPÉCIFIQUE POUR L’OS, EST RÉALISÉE CHEZ DES SOURIS FEMELLES OSTÉOPOROTIQUES. EN PREMIER LIEU, LES TESTS DE BIODISTRIBUTION SONT EFFECTUÉS EN NOTANT LES COMPOSITIONS NPS AVEC DIFFÉRENTS RADIOISOTOPOS POUR LEUR LOCALISATION APRÈS L’ADMINISTRATION IV. L’EFFET OSTÉOGÈNE DE LA PNS EST ÉVALUÉ CHEZ DES SOURIS OSTÉOPOROSES VIVANTES PAR DENSITOMETRIA AVANT ET PENDANT LA PÉRIODE DE TRAITEMENT ET PAR ANALYSE HISTOLOGIQUE À LA FIN DE L’EXPÉRIENCE APRÈS L’ABATTAGE DE L’ANIMAL. SIMULTANÉMENT, L’EFFET IN VIVO DE L’INJECTION INTRATUMORALE DE GAPMER-NPS DÉVELOPPÉ POUR L’UL SEUL OU EN ASSOCIATION AVEC DES PHARMACOS ENCAPSULATEURS DE NP AVEC DES APPLICATIONS POTENTIELLES DANS LE LOCAL VIA LEIMOMAS EST ÉVALUÉ DANS UN MODÈLE DE XÉNOGREFFE DÉVELOPPÉ CHEZ RATON. LE TEMPS DE SÉJOUR DE NPS DANS LA TUMEUR EST MESURÉ À L’EXTÉRIEUR APRÈS L’INJECTION INTRATUMORALE DE NPS MARQUÉE AVEC RADIOISOTOPO CHEZ DES SOURIS VIVANTES. L’EFFICACITÉ DU NANOSYSTÈME EST ÉVALUÉE EN CONTRÔLANT LA TAILLE DE LA TUMEUR PAR ÉCHOGRAPHIE ALORS QU’UNE FOIS L’ANIMAL ABATTU, DES ANALYSES HISTOPATHOLOGIQUES DE LA TUMEUR ET DES PRINCIPAUX ORGANES SONT EFFECTUÉES COMME MESURE DE L’EFFICACITÉ ET DE LA TOXICITÉ. LES RÉSULTATS IN VIVO PERMETTENT L’ÉTABLISSEMENT D’UN RÉGIME POSOLOGIQUE RATIONNEL, SÛR ET EFFICACE À LA FOIS PAR VOIE INTRATUMORALE ET PAR VOIE INTRATUMORALE. ENFIN, POUR DÉVELOPPER UNE NANOFORMULATION POTENTIELLEMENT TRANSFÉRABLE À L’INDUSTRIE OU À LA CLINIQUE, NOUS PROPOSONS LE DÉVELOPPEMENT D’UN NANOSYSTÈME POUR GAPMERS AVEC UN APTAMERO SPÉCIFIQUE POUR LES TISSUS OSSEUX HUMAINS UTILE POUR L’OP. (French) | |||||||||||||||
| Property / summary: LA POLYVALENCE DES NANOSYSTÈMES LES REND NANOPATAFORMS POTENTIELLEMENT UTILES POUR ORIENTER LES AGENTS THÉRAPEUTIQUES VERS PRATIQUEMENT N’IMPORTE QUELLE CELLULE OU TISSU DANS L’ORGANISME. LE DÉFI DE CE PROJET EST DE CONCEVOIR, DÉVELOPPER ET CARACTÉRISER (IN VITRO-IN VIVO) LES NANOSYSTÈMES HYBRIDES LIPIDIQUES-POLYMÈRES POUR L’ADMINISTRATION SYSTÉMIQUE ET LOCALE EN TANT QUE CONVOYEURS OLIGONUCLÉOTIDES SPÉCIFIQUES (GAPMERS). LES MODÈLES DE MALADIE SÉLECTIONNÉS SONT L’OSTÉOPOROSE (OP) ET LA LEYOMIOMA UTÉRINE (LU), PUISQUE LE NANOPARTICULAE (NPS), APRÈS INJECTION INTRAVEINEUSE (IV), TRANSPORTE OLIGONUCLEOTIDO VERS LES CELLULES SOUCHES MÉSENCHYMIQUES (CSM) POUR AUGMENTER LA FORMATION OSSEUSE ET L’ADMINISTRATION LOCALE AUX CELLULES SOUCHES SOMATIQUES (SSC) IMPLIQUÉES DANS LA PRODUCTION DE TUMEURS UTÉRINES. LA TECHNIQUE MICROFLUIDIQUE EST PROPOSÉE COMME ALTERNATIVE AUX MÉTHODES CONVENTIONNELLES DE DOUBLE ÉMULSION POUR LA PRÉPARATION DES NPS. AFIN D’OBTENIR UN TRANSPORT SÉLECTIF, LA SURFACE DU NPS EST ORNÉE DE LIENS POUR ÉVITER L’OPSONISATION ET DIRIGER LE GAPMER VERS SON LIEU D’ACTION. PAR CONSÉQUENT, LES LIGANDS SONT SÉLECTIONNÉS, LA PROCÉDURE DE L’UNION EST OPTIMISÉE ET LA DESORCION CINÉMATOGRAPHIQUE EST DÉTERMINÉE. LES NPS SONT CARACTÉRISÉS EN TERMES DE TAILLE, DE POLYDISPERSITÉ, DE POTENTIEL Z, DE COMPOSITION DE CHAQUE COUCHE ET DE SA SURFACE, D’INTÉGRITÉ, D’EFFICACITÉ D’ENCAPSULATION DES GAPMERS ET DE CONDITIONS DE LYOPHILISATION. LES GAPMERS SONT SÉLECTIONNÉS EN FONCTION DE L’EFFICACITÉ DÉMONTRÉE DANS LES CULTURES DE RATON MSC (RMSC) ET DANS LES CULTURES DE CELLULES DÉRIVÉES DE LU, RESPECTIVEMENT. L’EFFICACITÉ IN VITRO ET LA CYTOTOXICITÉ DU GAPMER-NPS ET DE LEUR BIODISTRIBUCTION INTRACELLULAIRE SONT VÉRIFIÉES. L’EFFET OSTÉOGÉNIQUE DU MMSCS TRANSFECTÉ ET LA CYTOTOXICITÉ DE L’OP NPS SONT TESTÉS EN CULTURES RMSC. L’EFFET ANTITUMORAL DE L’UL EST ÉVALUÉ DANS LES CULTURES EX-VIVO DE COUPURES TUMORALES CHEZ LES PATIENTS. L’ÉVALUATION DU GAPMER-NPS INVISIBLE FONCTIONNALISÉ AVEC UN APTAMERO SPÉCIFIQUE POUR L’OS, EST RÉALISÉE CHEZ DES SOURIS FEMELLES OSTÉOPOROTIQUES. EN PREMIER LIEU, LES TESTS DE BIODISTRIBUTION SONT EFFECTUÉS EN NOTANT LES COMPOSITIONS NPS AVEC DIFFÉRENTS RADIOISOTOPOS POUR LEUR LOCALISATION APRÈS L’ADMINISTRATION IV. L’EFFET OSTÉOGÈNE DE LA PNS EST ÉVALUÉ CHEZ DES SOURIS OSTÉOPOROSES VIVANTES PAR DENSITOMETRIA AVANT ET PENDANT LA PÉRIODE DE TRAITEMENT ET PAR ANALYSE HISTOLOGIQUE À LA FIN DE L’EXPÉRIENCE APRÈS L’ABATTAGE DE L’ANIMAL. SIMULTANÉMENT, L’EFFET IN VIVO DE L’INJECTION INTRATUMORALE DE GAPMER-NPS DÉVELOPPÉ POUR L’UL SEUL OU EN ASSOCIATION AVEC DES PHARMACOS ENCAPSULATEURS DE NP AVEC DES APPLICATIONS POTENTIELLES DANS LE LOCAL VIA LEIMOMAS EST ÉVALUÉ DANS UN MODÈLE DE XÉNOGREFFE DÉVELOPPÉ CHEZ RATON. LE TEMPS DE SÉJOUR DE NPS DANS LA TUMEUR EST MESURÉ À L’EXTÉRIEUR APRÈS L’INJECTION INTRATUMORALE DE NPS MARQUÉE AVEC RADIOISOTOPO CHEZ DES SOURIS VIVANTES. L’EFFICACITÉ DU NANOSYSTÈME EST ÉVALUÉE EN CONTRÔLANT LA TAILLE DE LA TUMEUR PAR ÉCHOGRAPHIE ALORS QU’UNE FOIS L’ANIMAL ABATTU, DES ANALYSES HISTOPATHOLOGIQUES DE LA TUMEUR ET DES PRINCIPAUX ORGANES SONT EFFECTUÉES COMME MESURE DE L’EFFICACITÉ ET DE LA TOXICITÉ. LES RÉSULTATS IN VIVO PERMETTENT L’ÉTABLISSEMENT D’UN RÉGIME POSOLOGIQUE RATIONNEL, SÛR ET EFFICACE À LA FOIS PAR VOIE INTRATUMORALE ET PAR VOIE INTRATUMORALE. ENFIN, POUR DÉVELOPPER UNE NANOFORMULATION POTENTIELLEMENT TRANSFÉRABLE À L’INDUSTRIE OU À LA CLINIQUE, NOUS PROPOSONS LE DÉVELOPPEMENT D’UN NANOSYSTÈME POUR GAPMERS AVEC UN APTAMERO SPÉCIFIQUE POUR LES TISSUS OSSEUX HUMAINS UTILE POUR L’OP. (French) / rank | |||||||||||||||
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| Property / summary: LA POLYVALENCE DES NANOSYSTÈMES LES REND NANOPATAFORMS POTENTIELLEMENT UTILES POUR ORIENTER LES AGENTS THÉRAPEUTIQUES VERS PRATIQUEMENT N’IMPORTE QUELLE CELLULE OU TISSU DANS L’ORGANISME. LE DÉFI DE CE PROJET EST DE CONCEVOIR, DÉVELOPPER ET CARACTÉRISER (IN VITRO-IN VIVO) LES NANOSYSTÈMES HYBRIDES LIPIDIQUES-POLYMÈRES POUR L’ADMINISTRATION SYSTÉMIQUE ET LOCALE EN TANT QUE CONVOYEURS OLIGONUCLÉOTIDES SPÉCIFIQUES (GAPMERS). LES MODÈLES DE MALADIE SÉLECTIONNÉS SONT L’OSTÉOPOROSE (OP) ET LA LEYOMIOMA UTÉRINE (LU), PUISQUE LE NANOPARTICULAE (NPS), APRÈS INJECTION INTRAVEINEUSE (IV), TRANSPORTE OLIGONUCLEOTIDO VERS LES CELLULES SOUCHES MÉSENCHYMIQUES (CSM) POUR AUGMENTER LA FORMATION OSSEUSE ET L’ADMINISTRATION LOCALE AUX CELLULES SOUCHES SOMATIQUES (SSC) IMPLIQUÉES DANS LA PRODUCTION DE TUMEURS UTÉRINES. LA TECHNIQUE MICROFLUIDIQUE EST PROPOSÉE COMME ALTERNATIVE AUX MÉTHODES CONVENTIONNELLES DE DOUBLE ÉMULSION POUR LA PRÉPARATION DES NPS. AFIN D’OBTENIR UN TRANSPORT SÉLECTIF, LA SURFACE DU NPS EST ORNÉE DE LIENS POUR ÉVITER L’OPSONISATION ET DIRIGER LE GAPMER VERS SON LIEU D’ACTION. PAR CONSÉQUENT, LES LIGANDS SONT SÉLECTIONNÉS, LA PROCÉDURE DE L’UNION EST OPTIMISÉE ET LA DESORCION CINÉMATOGRAPHIQUE EST DÉTERMINÉE. LES NPS SONT CARACTÉRISÉS EN TERMES DE TAILLE, DE POLYDISPERSITÉ, DE POTENTIEL Z, DE COMPOSITION DE CHAQUE COUCHE ET DE SA SURFACE, D’INTÉGRITÉ, D’EFFICACITÉ D’ENCAPSULATION DES GAPMERS ET DE CONDITIONS DE LYOPHILISATION. LES GAPMERS SONT SÉLECTIONNÉS EN FONCTION DE L’EFFICACITÉ DÉMONTRÉE DANS LES CULTURES DE RATON MSC (RMSC) ET DANS LES CULTURES DE CELLULES DÉRIVÉES DE LU, RESPECTIVEMENT. L’EFFICACITÉ IN VITRO ET LA CYTOTOXICITÉ DU GAPMER-NPS ET DE LEUR BIODISTRIBUCTION INTRACELLULAIRE SONT VÉRIFIÉES. L’EFFET OSTÉOGÉNIQUE DU MMSCS TRANSFECTÉ ET LA CYTOTOXICITÉ DE L’OP NPS SONT TESTÉS EN CULTURES RMSC. L’EFFET ANTITUMORAL DE L’UL EST ÉVALUÉ DANS LES CULTURES EX-VIVO DE COUPURES TUMORALES CHEZ LES PATIENTS. L’ÉVALUATION DU GAPMER-NPS INVISIBLE FONCTIONNALISÉ AVEC UN APTAMERO SPÉCIFIQUE POUR L’OS, EST RÉALISÉE CHEZ DES SOURIS FEMELLES OSTÉOPOROTIQUES. EN PREMIER LIEU, LES TESTS DE BIODISTRIBUTION SONT EFFECTUÉS EN NOTANT LES COMPOSITIONS NPS AVEC DIFFÉRENTS RADIOISOTOPOS POUR LEUR LOCALISATION APRÈS L’ADMINISTRATION IV. L’EFFET OSTÉOGÈNE DE LA PNS EST ÉVALUÉ CHEZ DES SOURIS OSTÉOPOROSES VIVANTES PAR DENSITOMETRIA AVANT ET PENDANT LA PÉRIODE DE TRAITEMENT ET PAR ANALYSE HISTOLOGIQUE À LA FIN DE L’EXPÉRIENCE APRÈS L’ABATTAGE DE L’ANIMAL. SIMULTANÉMENT, L’EFFET IN VIVO DE L’INJECTION INTRATUMORALE DE GAPMER-NPS DÉVELOPPÉ POUR L’UL SEUL OU EN ASSOCIATION AVEC DES PHARMACOS ENCAPSULATEURS DE NP AVEC DES APPLICATIONS POTENTIELLES DANS LE LOCAL VIA LEIMOMAS EST ÉVALUÉ DANS UN MODÈLE DE XÉNOGREFFE DÉVELOPPÉ CHEZ RATON. LE TEMPS DE SÉJOUR DE NPS DANS LA TUMEUR EST MESURÉ À L’EXTÉRIEUR APRÈS L’INJECTION INTRATUMORALE DE NPS MARQUÉE AVEC RADIOISOTOPO CHEZ DES SOURIS VIVANTES. L’EFFICACITÉ DU NANOSYSTÈME EST ÉVALUÉE EN CONTRÔLANT LA TAILLE DE LA TUMEUR PAR ÉCHOGRAPHIE ALORS QU’UNE FOIS L’ANIMAL ABATTU, DES ANALYSES HISTOPATHOLOGIQUES DE LA TUMEUR ET DES PRINCIPAUX ORGANES SONT EFFECTUÉES COMME MESURE DE L’EFFICACITÉ ET DE LA TOXICITÉ. LES RÉSULTATS IN VIVO PERMETTENT L’ÉTABLISSEMENT D’UN RÉGIME POSOLOGIQUE RATIONNEL, SÛR ET EFFICACE À LA FOIS PAR VOIE INTRATUMORALE ET PAR VOIE INTRATUMORALE. ENFIN, POUR DÉVELOPPER UNE NANOFORMULATION POTENTIELLEMENT TRANSFÉRABLE À L’INDUSTRIE OU À LA CLINIQUE, NOUS PROPOSONS LE DÉVELOPPEMENT D’UN NANOSYSTÈME POUR GAPMERS AVEC UN APTAMERO SPÉCIFIQUE POUR LES TISSUS OSSEUX HUMAINS UTILE POUR L’OP. (French) / qualifier | |||||||||||||||
point in time: 4 December 2021
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Revision as of 10:22, 4 December 2021
Project Q3159460 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | OLIGONUCLEOTIDES IN HYBRID NANOSYSTEMS FOR LOCAL AND SYSTEMIC ROUTE-LED THERAPIES |
Project Q3159460 in Spain |
Statements
154,275.0 Euro
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181,500.0 Euro
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85.0 percent
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1 January 2019
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31 December 2021
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UNIVERSIDAD DE LA LAGUNA
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28°29'8.77"N, 16°18'57.38"W
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38023
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LA VERSATILIDAD DE LOS NANOSISTEMAS LOS CONVIERTE EN NANOPATAFORMAS POTENCIALMENTE UTILES PARA DIRIGIR AGENTES TERAPEUTICAS A PRACTICAMENTE CUALQUIER CELULA O TEJIDO DEL ORGANISMO. EL RETO EN ESTE PROYECTO ES DISEÑAR, ELABORAR Y CARACTERIZAR (IN VITRO-IN VIVO) NANOSISTEMAS HIBRIDOS LIPIDO-POLIMERICOS PARA ADMINISTRACION SISTEMICA Y LOCAL COMO TRANSPORTADORES ESPECIFICOS DE OLIGONUCLEOTIDOS (GAPMERS). LOS MODELOS DE ENFERMEDAD ELEGIDOS SON OSTEOPOROSIS (OP) Y EL LEYOMIOMA UTERINO (LU), YA QUE LAS NANOPARTICULAS (NPS), DESPUES DE LA INYECCION INTRAVENOSA (IV), TRANSPORTAN EL OLIGONUCLEOTIDO A LAS CELULAS MADRE MESENQUIMALES (MSC) PARA AUMENTAR LA FORMACION OSEA Y POR ADMINISTRACION LOCAL A LAS CELULAS MADRE SOMATICAS (SSC) IMPLICADAS EN LA GENERACION DEL TUMOR UTERINO. SE PROPONE LA TECNICA DE MICROFLUIDICA COMO ALTERNATIVA A LOS METODOS CONVENCIONALES DE DOBLE EMULSION PARA LA PREPARACION DE NPS. PARA CONSEGUIR UN TRANSPORTE SELECTIVO, LA SUPERFICIE DE LAS NPS SE DECORA CON LIGADOS PARA EVITAR LA OPSONIZACION Y DIRIGIR EL GAPMER A SU LUGAR DE ACCION. POR TANTO, SE SELECCIONAN LOS LIGANDOS, SE OPTIMIZA EL PROCEDIMIENTO DE UNION Y SE DETERMINA LA CINETICA DE DESORCION. LAS NPS SON CARACTERIZADAS EN CUANTO A TAMAÑO, POLIDISPERSIDAD, POTENCIAL Z, COMPOSICION DE CADA CAPA Y DE SU SUPERFICIE, INTEGRIDAD, EFICACIA DE ENCAPSULACION DE LOS GAPMERS Y CONDICIONES DE LIOFILIZACION. LOS GAPMERS SE SELECCIONAN DE ACUERDO CON LA EFICACIA MOSTRADA EN CULTIVOS DE MSC DE RATON (RMSC) Y EN CULTIVOS DE CELULAS DERIVADAS DE LU, RESPECTIVAMENTE. SE COMPRUEBA LA EFICACIA IN VITRO Y LA CITOTOXICIDAD DE LAS GAPMER-NPS ASI COMO SU BIODISTRIBUCION INTRACELULAR. EL EFECTO OSTEOGENICO DE LAS MMSC TRANSFECTADAS Y LA CITOTOXICIDAD DE LAS NPS PARA OP SE TESTA EN CULTIVOS DE RMSC. EL EFECTO ANTITUMORAL EN UL, SE EVALUA EN CULTIVOS EX-VIVO DE CORTES DE TUMOR DE PACIENTES. LA EVALUACION DE GAPMER-NPS INVISIBLES FUNCIONALIZADAS CON UN APTAMERO ESPECIFICO PARA HUESO, SE LLEVA A CABO EN RATONES HEMBRA OSTEOPOROTICAS. EN PRIMER LUGAR, SE REALIZAN LOS ENSAYOS DE BIODISTRIBUCION MARCANDO LOS COMPONENETES DE LAS NPS CON DIFERENTES RADIOISOTOPOS PARA SU LOCALIZACION DESPUES DE SU ADMINISTRACION IV. EL EFECTO OSTEOGENICO DE LAS NP SE VALORA EN RATONAS VIVAS OSTEOPOROTICAS MEDIANTE DENSITOMETRIA ANTES Y DURANTE EL PERIODO DE TRATAMIENTO Y MEDIANTE ANALISIS HISTOLOGICOS AL FINALIZAR EL EXPERIMENTO UNA VEZ SACRIFICADO EL ANIMAL. SIMULTANEAMENTE, EL EFECTO IN VIVO DE LA INYECCION INTRATUMORAL DE LAS GAPMER-NPS DESARROLLADAS PARA UL SOLAS O EN COMBINACION CON NP ENCAPSULANDO FARMACOS CON POTENCIALES APLICACIONES EN LEIMOMAS POR VIA LOCAL, SE EVALUAN EN UN MODELO DE XENOINJERTO DESARROLLADO EN RATON. EL TIEMPO DE PERMANENCIA DE LAS NPS EN EL TUMOR SE MIDE EXTERNAMENTE DESPUES DE LA INYECCION INTRATUMORAL DE NPS MARCADAS CON UN RADIOISOTOPO EN RATONES VIVOS. LA EFICACIA DEL NANOSISTEMA SE VALORA CONTROLANDO EL TAMAÑO DEL TUMOR POR ECOGRAFIA MIENTRAS QUE UNA VEZ SACRIFICADO EL ANIMAL SE REALIZAN LOS ANALISIS HISTOPATOLOGICOS DE TUMOR Y ORGANOS PRINCIPALES COMO MEDIDA DE EFICACIA Y TOXICIDAD. LOS RESULTADOS IN VIVO PERMITEN ESTABLECER UN REGIMEN DE DOSIFICACION RACIONAL, SEGURO Y EFICAZ TANTO PARA LAS NPS POR VIA IV COMO INTRATUMORAL. POR ULTIMO, PARA DESARROLLAR UNA NANO-FORMULACION POTENCIALMENTE TRANSFERIBLE A LA INDUSTRIA O A LA CLINICA, PROPONEMOS EL DESARROLLO DE UN NANOSISTEMA PARA GAPMERS CON UN APTAMERO ESPECIFICO PARA EL TEJIDO OSEO HUMANO UTIL PARA LA OP. (Spanish)
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TUNEABLE PROPERTY OF NANOSYSTEMS MAKES THEM A PROMISING NANOPLATAFORM TO DELIVER THERAPEUTIC AGENTS TO VIRTUALLY EVERY TYPE OF CELL OF AN ORGANISM. THE CHALLENGE OF THIS PROJECT IS TO DESIGN, MANUFACTURE AND CHARACTERIZE (IN VITRO-IN VIVO) HYBRID LIPID-POLYMERIC NANOSYSTEMS AS CARRIERS OF OLIGONUCLEOTIDES (GAPMERS) TO TARGET CELLS BY SYSTEMIC AND LOCAL ADMINISTRATION. OSTEOPOROSIS AND UTERINE LEYOMIOMA (OP AND UL), AS DISEASE MODELS, ARE PROPOSED. THEREFORE, THE NPS, AFTER INTRAVENOUS (IV) INJECTION, TRANSPORT THE OLIGONUCLEOTIDE TO THE MESENCHYMAL STEM CELLS (MSC) TO INCREASE BONE FORMATION AND BY LOCAL ADMINISTRATION TO THE SOMATIC STEM CELLS (SSC) INVOLVED IN THE GENERATION OF THE UTERINE TUMOR. TO PREPARE LIPID-POLYMERIC NPS FOR GAPMERS ENCAPSULATION MICROFLUIDICS TECHNIQUE IS PROPOSED AS AN ALTERNATIVE TO THE CONVENTIONAL DOUBLE EMULSION METHODS. THE DECORATED LIPID-PLGA-NPS TARGETED DELIVERY AND OPSONIZATION AVOIDANCE INCLUDES SELECTION OF LIGANDS, OPTIMIZATION OF THE LINKAGE PROCEDURE AND LIGAND DESORPTION KINETICS ANALYSIS. NPS CHARACTERIZATION CONSISTS IN SIZE, POLYDISPERSITY, Z-POTENTIAL, LAYER AND SURFACE COMPOSITION, INTEGRITY, GAPMERS ENCAPSULATION EFFICACY (EE) AND SETTING LYOPHILISATION CONDITIONS. GAPMERS TO SILENCE CANDIDATE GENES INVOLVED IN OP AND UL ARE SELECTED ACCORDING TO THE EFFICIENCY SHOWN IN MICE MSC (MMSC) CULTURE AND IN UL-DERIVED CELLS, RESPECTIVELY. THE IN VITRO EFFICACY, INTRACELLULAR TRAFFICKING AND SAFETY OF THE GAPMER SELECTED ENCAPSULATED IN THE NPS ARE TESTED. IN VITRO OSTEOGENIC POTENTIAL OF TRANSFECTED MMSC AND CITOTOXICITY OF THE NPS FOR OP ARE TESTED IN MMSC CULTURES. TO CHECK THE ANTI-PROLIFERATIVE EFFECT OF THE NPS FOR THE UL EX VIVO CULTURES OF PATIENT DERIVED TISSUE SLICES WOULD BE USED. TO EVALUATE IN VIVO THE NANO-FORMULATION FOR OP, SELECTED GAPMERS ENCAPSULATED IN STEALTH NPS FUNCTIONALIZED WITH AN APTAMER FOR BONE TARGETED, THE EXPERIMENT ARE CARRIED OUT IN OSTEOPOROTIC FEMALE MICE (OVARIECTOMY AND DEXAMETHASONE). FIRST, BIODISTRIBUTION ASSAYS USING DIFFERENT RADIOISOTOPES HAVE TO BE CARRIED OUT FOR NPS LOCALIZATION AFTER IV ADMINISTRATION. TEST THE OSTEOGENIC EFFECT OF NPS IN SHAM AND OSTEOPOROTIC MICE BY DENSITOMETRIY OF THE ALIVE ANIMAL BEFORE AND DURING THE PERIOD OF INJECTIONS OF NPS AND BY HYSTOLOGICAL ANALYZES IN SACRIFICED ANIMALS. SIMULTANEOUSLY, IN VIVO EFFECT OF INTRATUMORAL INJECTION OF THE DEVELOPED GAPMER-NPS FOR UL ALONE OR IN COMBINATION WITH DRUG-NPS IS TESTED IN PATIENT-DERIVED XENOGRAFT MOUSE MODEL OF UL. NPS RESIDENCE TIME IN THE TUMOR SITE IS EXTERNALLY MEASURED AFTER INTRATUMORAL INJECTION OF RADIOLABELLED NPS IN ALIVE MICE. IN VIVO EFFICACY OF THE NPS IS DETECTED BY MONITORING THE TUMOR GROWTH WITH HIGH-RESOLUTION ULTRASOUND IMAGING. IN ADDITION, IN SACRIFICED ANIMALS, HISTOPATHOLOGICAL ANALYZES OF TUMORS AND MAJOR ORGANS GIVE ALSO A MEASURE OF THE EFFICACY AND TOXICITY. THE IN VIVO EXPERIMENTS WOULD PERMIT TO ESTABLISH A RATIONAL, EFFICACY AND SAFETY DOSAGE REGIMEN BY IV (OP) AND INTRATUMORAL (UL) ROUTES. LASTLY, TO DEVELOP A HIGH POTENTIAL TRANSFER NANO-FORMULATION TO THE INDUSTRY OR CLINIC WE PROPOSE THE DEVELOPMENT OF AN APTAMER SPECIFIC FOR HUMAN BONE TISSUE BY CELL-SELEX. TESTING OF THE ABILITY OF THE APTAMERS FOR DIRECTING NPS TO HUMAN CELLS IN CULTURE. TEST OF THE EFFECT OF NPS CARRYING THE HUMAN APTAMER AND THE SELECTED PAIR OF GAPMERS ON BONE FORMATION IN HMSC ISOLATED FROM OP PATIENTS. (English)
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LA POLYVALENCE DES NANOSYSTÈMES LES REND NANOPATAFORMS POTENTIELLEMENT UTILES POUR ORIENTER LES AGENTS THÉRAPEUTIQUES VERS PRATIQUEMENT N’IMPORTE QUELLE CELLULE OU TISSU DANS L’ORGANISME. LE DÉFI DE CE PROJET EST DE CONCEVOIR, DÉVELOPPER ET CARACTÉRISER (IN VITRO-IN VIVO) LES NANOSYSTÈMES HYBRIDES LIPIDIQUES-POLYMÈRES POUR L’ADMINISTRATION SYSTÉMIQUE ET LOCALE EN TANT QUE CONVOYEURS OLIGONUCLÉOTIDES SPÉCIFIQUES (GAPMERS). LES MODÈLES DE MALADIE SÉLECTIONNÉS SONT L’OSTÉOPOROSE (OP) ET LA LEYOMIOMA UTÉRINE (LU), PUISQUE LE NANOPARTICULAE (NPS), APRÈS INJECTION INTRAVEINEUSE (IV), TRANSPORTE OLIGONUCLEOTIDO VERS LES CELLULES SOUCHES MÉSENCHYMIQUES (CSM) POUR AUGMENTER LA FORMATION OSSEUSE ET L’ADMINISTRATION LOCALE AUX CELLULES SOUCHES SOMATIQUES (SSC) IMPLIQUÉES DANS LA PRODUCTION DE TUMEURS UTÉRINES. LA TECHNIQUE MICROFLUIDIQUE EST PROPOSÉE COMME ALTERNATIVE AUX MÉTHODES CONVENTIONNELLES DE DOUBLE ÉMULSION POUR LA PRÉPARATION DES NPS. AFIN D’OBTENIR UN TRANSPORT SÉLECTIF, LA SURFACE DU NPS EST ORNÉE DE LIENS POUR ÉVITER L’OPSONISATION ET DIRIGER LE GAPMER VERS SON LIEU D’ACTION. PAR CONSÉQUENT, LES LIGANDS SONT SÉLECTIONNÉS, LA PROCÉDURE DE L’UNION EST OPTIMISÉE ET LA DESORCION CINÉMATOGRAPHIQUE EST DÉTERMINÉE. LES NPS SONT CARACTÉRISÉS EN TERMES DE TAILLE, DE POLYDISPERSITÉ, DE POTENTIEL Z, DE COMPOSITION DE CHAQUE COUCHE ET DE SA SURFACE, D’INTÉGRITÉ, D’EFFICACITÉ D’ENCAPSULATION DES GAPMERS ET DE CONDITIONS DE LYOPHILISATION. LES GAPMERS SONT SÉLECTIONNÉS EN FONCTION DE L’EFFICACITÉ DÉMONTRÉE DANS LES CULTURES DE RATON MSC (RMSC) ET DANS LES CULTURES DE CELLULES DÉRIVÉES DE LU, RESPECTIVEMENT. L’EFFICACITÉ IN VITRO ET LA CYTOTOXICITÉ DU GAPMER-NPS ET DE LEUR BIODISTRIBUCTION INTRACELLULAIRE SONT VÉRIFIÉES. L’EFFET OSTÉOGÉNIQUE DU MMSCS TRANSFECTÉ ET LA CYTOTOXICITÉ DE L’OP NPS SONT TESTÉS EN CULTURES RMSC. L’EFFET ANTITUMORAL DE L’UL EST ÉVALUÉ DANS LES CULTURES EX-VIVO DE COUPURES TUMORALES CHEZ LES PATIENTS. L’ÉVALUATION DU GAPMER-NPS INVISIBLE FONCTIONNALISÉ AVEC UN APTAMERO SPÉCIFIQUE POUR L’OS, EST RÉALISÉE CHEZ DES SOURIS FEMELLES OSTÉOPOROTIQUES. EN PREMIER LIEU, LES TESTS DE BIODISTRIBUTION SONT EFFECTUÉS EN NOTANT LES COMPOSITIONS NPS AVEC DIFFÉRENTS RADIOISOTOPOS POUR LEUR LOCALISATION APRÈS L’ADMINISTRATION IV. L’EFFET OSTÉOGÈNE DE LA PNS EST ÉVALUÉ CHEZ DES SOURIS OSTÉOPOROSES VIVANTES PAR DENSITOMETRIA AVANT ET PENDANT LA PÉRIODE DE TRAITEMENT ET PAR ANALYSE HISTOLOGIQUE À LA FIN DE L’EXPÉRIENCE APRÈS L’ABATTAGE DE L’ANIMAL. SIMULTANÉMENT, L’EFFET IN VIVO DE L’INJECTION INTRATUMORALE DE GAPMER-NPS DÉVELOPPÉ POUR L’UL SEUL OU EN ASSOCIATION AVEC DES PHARMACOS ENCAPSULATEURS DE NP AVEC DES APPLICATIONS POTENTIELLES DANS LE LOCAL VIA LEIMOMAS EST ÉVALUÉ DANS UN MODÈLE DE XÉNOGREFFE DÉVELOPPÉ CHEZ RATON. LE TEMPS DE SÉJOUR DE NPS DANS LA TUMEUR EST MESURÉ À L’EXTÉRIEUR APRÈS L’INJECTION INTRATUMORALE DE NPS MARQUÉE AVEC RADIOISOTOPO CHEZ DES SOURIS VIVANTES. L’EFFICACITÉ DU NANOSYSTÈME EST ÉVALUÉE EN CONTRÔLANT LA TAILLE DE LA TUMEUR PAR ÉCHOGRAPHIE ALORS QU’UNE FOIS L’ANIMAL ABATTU, DES ANALYSES HISTOPATHOLOGIQUES DE LA TUMEUR ET DES PRINCIPAUX ORGANES SONT EFFECTUÉES COMME MESURE DE L’EFFICACITÉ ET DE LA TOXICITÉ. LES RÉSULTATS IN VIVO PERMETTENT L’ÉTABLISSEMENT D’UN RÉGIME POSOLOGIQUE RATIONNEL, SÛR ET EFFICACE À LA FOIS PAR VOIE INTRATUMORALE ET PAR VOIE INTRATUMORALE. ENFIN, POUR DÉVELOPPER UNE NANOFORMULATION POTENTIELLEMENT TRANSFÉRABLE À L’INDUSTRIE OU À LA CLINIQUE, NOUS PROPOSONS LE DÉVELOPPEMENT D’UN NANOSYSTÈME POUR GAPMERS AVEC UN APTAMERO SPÉCIFIQUE POUR LES TISSUS OSSEUX HUMAINS UTILE POUR L’OP. (French)
4 December 2021
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San Cristóbal de La Laguna
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Identifiers
RTI2018-097324-B-I00
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